Penyebab sindrom Prader-Willi adalah kelainan genetik. Gangguan gen ini terjadi pada pada kromosom 15. Perubahan genetik ini terjadi secara acak selama tahap perkembangan embrio.Gen yang dimiliki oleh seorang bayi akan berasal dari ayah dan ibu. Pada sindrom Prader-Willi, kromosom 15 yang berasal dari sang ayah yang mengalami gangguan. Beberapa penderita PWS bahkan bisa tidak memiliki kromosom ini. Meski begitu, gangguan pada kromosom 15 tersebut tidak selalu terjadi pada tiap anak dari pasangan suami istri yang sama. Ini berarti, satu pasangan suami istri bisa saja memiliki anak pertama yang mengidap sindrom Prader-Willi, namun anak keduanya terlahir normal tanpa kelainan yang sama.Sementara faktor risiko sindrom Prader-Willi meliputi cedera kepala atau otak.